Panorama test sai Euroopa Liidu IVDR-sertifikaadi – miks jätkame just selle NIPT-testi pakkumist?

 

dr Marek Šois
Naistearst, spetsialiseerunud lootemeditsiinile

 

Panorama test on sihitud SNP-põhine sõeluuring. Allpool proovin lahti rääkida, mida ema vereproovist tegelikult uuritakse, miks olen seda testi kasutanud alates 2013. aastast ning kus jooksevad selle võimaluste piirid.

Natera labor teatas oma Euroopa koostööpartneritele, et Panorama™ test on alates 2026. aasta maist sertifitseeritud Euroopa Liidu in vitro diagnostikameditsiiniseadmete määruse IVDR (EL 2017/746) alusel. Sertifikaat hõlmab Natera laboris tehtavat Panorama testi ning kehtib ka Eestis.

Patsiendi jaoks tähendab see, et testi kvaliteeti, ohutust ja toimivust on hinnatud Euroopa Liidu senisest rangemate nõuete järgi. Sertifikaat ei tähenda, et Panorama test oleks automaatselt parem kui kõik teised NIPT-testid, kuid see annab Loote Ultrahelikeskusele kindluse jätkata pikaajalist koostööd Natera laboriga ja pakkuda Panorama testi ka tulevikus.
 

Olen kasutanud Panorama testi oma töös alates 2013. aastast. Selle aja jooksul olen üha enam veendunud, et hea sõeluuringu väärtust ei näita haiguste nimekirja pikkus. 

 

Olulisem on see, kui usaldusväärselt test valitud muutusi hindab, mida saadud vastus konkreetsele perele tähendab ja kas me teame, milline peab olema järgmine samm.

Kõige olulisem lühidalt
 

• Panorama test kasutab SNP-põhist meetodit, mis analüüsib ema ja platsenta geneetilisi mustreid.
• Test hindab eeskätt trisoomiate 21, 18 ja 13 ning 22q11.2 deletsioonisündroomi riski.
• SNP-meetodi eripära tuleb esile eeskätt kaksikraseduse ja triploidia korral.
• Me ei paku tavapäraselt laiendatud mikrodeletsioonide paneeli, sest väga haruldase haiguse puhul võib kõrge riskiga tulemuse usaldusväärsus olla väike.
• Panorama test jääb sõeluuringuks: see ei asenda loote ultraheliuuringut ega vajaduse korral koorionbiopsiat või looteveeuuringut.

Mis teeb Panorama testi teistsuguseks?
 

Raseduse ajal ringlevad ema vereplasmas lühikesed rakuvaba DNA fragmendid ehk cfDNA. Suurem osa neist pärineb emalt, väiksem osa platsentast. Igapäevakeeles nimetatakse viimast sageli loote rakuvabaks DNA-ks, kuigi tegelikult jõuab see ema verre peamiselt platsentast.

Kuna platsenta ja loode on enamasti arenenud samast viljastatud munarakust, peegeldab see DNA üldjuhul loote kromosoomistikku. Platsenta DNA osakaalu vereproovis nimetatakse loote DNA-fraktsiooniks. Kui seda on väga vähe, on usaldusväärset riskihinnangut raskem anda.

Minu jaoks on oluline, et labor mõõdaks DNA-fraktsiooni ega väljastaks tulemust olukorras, kus andmeid ei ole kindla vastuse andmiseks piisavalt. Paljud NIPT-testid hindavad eeskätt seda, kas mõnest kromosoomist pärinevaid DNA-fragmente leidub ema vereproovis oodatust suhteliselt rohkem või vähem.

 

Panorama test kasutab teistsugust, SNP-põhist meetodit. SNP ehk üksiknukleotiidne polümorfism on kindel koht DNA-s, kus inimeste geneetiline järjestus võib erineda ühe DNA-tähe võrra. SNP ei ole haigus. Need loomulikud erinevused moodustavad inimesele iseloomuliku geneetilise mustri.

Panorama test analüüsib valitud DNA-punktides SNP-mustreid. Nende põhjal eristatakse arvutuslikult ema ja platsenta DNA panust ning hinnatakse, milline kromosoomide arv ja geneetiline muster sobivad saadud analüüsiandmetega kõige paremini.[1–3]
 

Lihtsalt öeldes ei loenda Panorama test üksnes seda, kas näiteks 21. kromosoomist pärinevaid DNA-fragmente on tavapärasest rohkem. Ta vaatab ka, kuidas sobivad need fragmendid ema ja platsenta geneetilise mustriga. 
 

See on üks peamisi põhjusi, miks olen jäänud Panorama testi juurde.

 

SNP-põhine analüüs ei tee sellest diagnostilist uuringut, kuid aitab hinnata olukordi, mida üksnes kromosoomifragmentide suhtelise hulga järgi on keerulisem ära tunda.
 

Loote Ultrahelikeskuses pakutav Panorama test keskendub eeskätt Downi, Edwardsi ja Patau sündroomi ning 22q11.2 deletsioonisündroomi ehk DiGeorge’i sündroomi riskihindamisele.

 

Sõltuvalt raseduse eripärast ja uuringumahust võib test anda lisateavet ka triploidia, monosoomia X ehk Turneri sündroomi ning teiste sugukromosoomide arvuliste kõrvalekallete kohta.
 

See on teadlik valik. Me ei püüa ühest vereproovist otsida võimalikult paljusid haruldasi haigusi. Keskendume muutustele, mille kohta on olemas kliinilised toimivusandmed ja mille tulemuse tähendust oskame patsiendile ausalt selgitada.

Sihitud uuring: miks 22q11.2, kuid mitte laiendatud paneel?
 

22q11.2 deletsioonisündroomi ehk DiGeorge’i sündroomi põhjustab väikese DNA-piirkonna puudumine 22. kromosoomis.

 

Sündroomiga võivad kaasneda kaasasündinud südamerikked, immuunsüsteemi häired, suulae arengueripärad ning hilisemad kõne-, õppimis- ja arenguraskused.
 

Erinevalt Downi sündroomist ei ole 22q11.2 deletsioonisündroomi risk samal viisil seotud ema vanusega. See võib esineda nii noorema kui ka vanema raseda lootel.

 

Panorama testi 22q11.2 sõelumist hinnati suures prospektiivses rahvusvahelises SMART-uuringus.

Uuringusse kaasati 20 887 rasedat 21 keskusest ja kuuest riigist ning geneetiline lõpptulemus saadi 18 289 raseduse kohta.[4] 

Testi täiustatud algoritmi hinnati tegelikku geneetilist lõpptulemust teadmata. See tuvastas 12 kinnitatud juhust 10, sealhulgas tavalisest väiksemaid deletsioone.

Tundlikkus oli 83,3%, spetsiifilisus üle 99,9% ja positiivne ennustusväärtus ehk PPV 52,6%. 

 

Patsiendile tähendab PPV 52,6% seda, et ligikaudu pooltel kõrge riskiga tulemuse saanud rasedatest leidis 22q11.2 deletsioon diagnostilisel uuringul kinnitust. Ligikaudu pooltel ei leidnud.

 

Minu jaoks on oluline, et saan patsiendile selgitada mitte ainult seda, mida test otsib, vaid ka seda, kui sageli võib kõrge riskiga tulemus tegelikult kinnituda.

 

Madal risk ei välista sündroomi täielikult ja kõrge risk ei ole diagnoos.

 

Sama põhimõte selgitab, miks me ei paku laiendatud mikrodeletsioonide paneeli.

 

Pikk haiguste nimekiri võib jätta mulje, et test annab loote tervisest põhjalikuma ja kindlama ülevaate. Haruldaste seisundite puhul võib tulemus olla hoopis raskemini tõlgendatav.

 

Mida harvem on otsitav haigus, seda raskem on saavutada kõrget positiivset ennustusväärtust.

 

Natera avaldatud andmetes on mõne laiendatud paneeli mikrodeletsioonisündroomi PPV ligikaudu 2–17%. Näiteks 5% PPV tähendab, et sajast kõrge riskiga tulemusest kinnituks diagnostilisel uuringul umbes viis.[5]

 

Ülejäänud peredele võib selline vastus tähendada tugevat ärevust, lisakonsultatsioone ja invasiivset uuringut, kuigi kahtlustatud haigust lootel tegelikult ei ole.

 

Samuti ei pruugi NIPT tuvastada kõiki mehhanisme, mis võivad sama sündroomi põhjustada.

 

Näiteks võivad Prader–Willi ja Angelmani sündroom tekkida lisaks deletsioonile ka uniparentaalse disoomia või metülatsioonihäire tõttu. Deletsiooni sõelumine ei välista seega tervet sündroomi.

 

Haruldased haigused ei ole vähem tähtsad. Küsimus on selles, kas meil on nende sõelumiseks piisavalt usaldusväärne meetod.

 

Kui ultraheliuuringul tekib konkreetse haiguse kahtlus, on sageli õigem teha diagnostiline uuring kui lisada veel üks ebakindla tähendusega sõeltest.

Millal on SNP-meetodist eriti kasu?
 

Kaksikraseduse korral on Panorama test minu esimene valik.
 

Erimunakaksikud on geneetiliselt erinevad ja kummagi loote DNA-fraktsioon võib olla erinev. Kui hinnata ainult kahe loote DNA-fragmentide koguhulka, võib ühe loote tugevam signaal varjata teise väiksemat DNA-fraktsiooni.
 

SNP-põhine meetod võimaldab hinnata, kas tegemist on ühe- või erimunakaksikutega.

 

Erimunakaksikute puhul saab eristada kahe loote geneetilist panust ja hinnata kummagi loote DNA-fraktsiooni eraldi. Sõltuvalt uuringumahust võib Panorama test anda teavet ka kummagi loote soo ning trisoomiate 21, 18 ja 13 riski kohta.[6,7]
 

Teine oluline eripära on triploidia riskihindamine. Triploidia korral on lootel tavapärase 46 kromosoomi asemel 69 – üks terve kromosoomikomplekt on üleliigne.
 

Kuna triploidia korral suureneb korraga kõigi kromosoomide DNA hulk, ei pruugi ainult kromosoomide omavahelisel suhtelisel loendamisel põhinev meetod seda muutust märgata. Panorama test võib SNP-mustri järgi ära tunda olukorra, kus analüüsiandmetega sobib kolm kromosoomikomplekti.[8]
 

Panorama test võib hinnata ka monosoomia X ehk Turneri sündroomi ning teiste sugukromosoomide arvuliste kõrvalekallete riski.

 

Nende seisundite sõelumine ei ole sama täpne kui trisoomia 21 sõelumine. Tulemust võivad mõjutada platsenta mosaiiksus, ema enda sugukromosoomide eripära ja muud bioloogilised põhjused. Seetõttu vajab kõrge riskiga tulemus nõustamist ja diagnostilist kinnitamist.[9]
 

Panorama test võib anda olulist teavet ka nooremale rasedale.

 

Tema Downi, Edwardsi ja Patau sündroomi lähterisk on üldjuhul väiksem, kuid triploidia, sugukromosoomide kõrvalekalded ja 22q11.2 deletsioonisündroom ei ole ema vanusega seotud samal viisil. Siin tuleb siiski teha oluline vahe: testi analüütiline toimivus ja kõrge riskiga tulemuse kinnitumise tõenäosus ei ole üks ja sama. Positiivne ennustusväärtus sõltub alati ka haiguse lähteriskist.
 

Oluline küsimus on ka platsenta DNA-fraktsioon. Väike DNA-fraktsioon võib esineda raseduse varases järgus ja sagedamini suurema kehamassiindeksiga naistel. See võib suurendada tõenäosust, et NIPT ei anna esimesest proovist tulemust.

 

26. mail 2026 teatas Natera Panorama testi täiendamisest SNP-informeeritud süvasekveneerimise tehnoloogiaga ehk SNP-iDS-iga. Ligikaudu 97–98% proovidest läbib tavapärase SNP-töövoo.

Umbes 2–3% proovidest, mille DNA-fraktsioon on väike või mille puhul leitakse ebatüüpiline signaal, suunatakse täiendavasse süvasekveneerimisse. Nii saadakse valitud DNA-piirkondadest rohkem analüütilist teavet.[10]

 

Natera avaldatud prospektiivses pimendatud valideerimisuuringus osales 3323 rasedat. Neist 242 proovis oli platsenta DNA-fraktsioon väike või oleks proov varasema analüüsiga võinud jääda tulemuseta.

Uue töövooga oli võimalik valitud juhtudel anda vastus ka 1% DNA-fraktsiooni juures ning tulemuseta jäi 0,5% proovidest – ligikaudu üks proov 200 uuringu kohta.

 

Uuringus kasutatud võrdlustulemused kinnitati diagnostilise geneetilise uuringuga.

 

See ei tähenda, et iga 1% DNA-fraktsiooniga proov annab kindlasti vastuse või et väike DNA-fraktsioon oleks kaotanud kliinilise tähenduse. Küll aga võib uus töövoog vähendada kordusproovi vajadust, eriti suurema kehamassiindeksiga naistel, kelle veres on platsenta DNA osakaal sagedamini väike.

 

Kui tulemust siiski ei saada, hindame seda koos raseduse suuruse, ultrahelileiu ja patsiendi taustaga.

Mida Panorama test ei saa näidata?
 

Panorama test ei ole kogu loote genoomi uuring. See ei anna vastust kõigi kromosoomi- ja geenihaiguste kohta, ei hinda loote organite ehitust ega välista enamikku kaasasündinud arengurikkeid. Madala riskiga tulemus ei saa seetõttu garanteerida terve lapse sündi.
 

Testi toimivuse mõistmisel on eriti tähtsad kaks näitajat:
 

• Tundlikkus ehk avastamismäär näitab, kui suure osa uuritava kromosoomimuutusega rasedustest test kõrge riskiga tulemusena ära tunneb.
• Positiivne ennustusväärtus ehk PPV näitab, kui suurel osal kõrge riskiga tulemuse saanud rasedatest haigus diagnostilisel uuringul tegelikult kinnitub.

PPV ei ole kõigil patsientidel ühesugune. Seda mõjutavad haiguse esinemissagedus, ema vanus, ultrahelileid ja raseduse varasem risk. Labori üldine PPV ei ole seega automaatselt ühe patsiendi isiklik tõenäosus.
 

Panorama test on sõeluuring. Madala riskiga tulemus vähendab uuritud haiguse tõenäosust, kuid ei välista seda täielikult. Kõrge riskiga tulemus näitab suurenenud tõenäosust, mitte kinnitatud haigust. Lõplik vastus saadakse diagnostilise uuringuga.

Kuidas valime konkreetsele rasedusele sobiva uuringu?
 

Enne NIPT-i vereproovi teeme Pre-NIPT ultraheliuuringu. Vaatame, kas rasedus areneb, täpsustame raseduse suuruse ja loodete arvu ning hindame selles järgus nähtavaid loote struktuure.
 

Ultraheliuuring võib näidata olukorda, kus järgmine õige samm ei ole NIPT, vaid diagnostiline uuring. Kui lootel on suurenenud kuklavolt või arengurikke kahtlus, võib võimalike põhjuste ring olla palju laiem kui Panorama testiga uuritavate kromosoomimuutuste loetelu.
 

Panorama test, OSCAR test ja diagnostiline uuring vastavad kolmele erinevale küsimusele:
 

• Panorama test: kas lootel on suurenenud risk mõne testiga uuritava kromosoomimuutuse suhtes?
• OSCAR test: kas loote varajane areng ja nähtavate organite ehitus vastavad raseduse suurusele ning kas ultraheliuuringul esineb arengurikke või kromosoomihaiguse tunnuseid?
• Koorionbiopsia või looteveeuuring: kas lootel kahtlustatav kromosoomi- või geenihaigus tegelikult esineb?
   

Need uuringud ei konkureeri omavahel ega asenda üksteist. Igaüks neist vastab erinevale kliinilisele küsimusele.
 

Loote Ultrahelikeskuses pakume nii Panorama testi kui ka KaryoPlus testi, sest kõik pered ei otsi sama teavet.

 

Panorama test on sihitud SNP-põhine sõeluuring. Selle eripärad on valitud kromosoomimuutuste põhjalik valideeritus, triploidia riskihindamine ja kaksikraseduse individuaalsem käsitlus.
 

KaryoPlus test võimaldab teha laiema ülegenoomse kromosoomide sõeluuringu. Seda võib kaaluda pere, kes soovib sagedasemate trisoomiate kõrval saada sõeluvat teavet ka teiste kromosoomide arvuliste muutuste ja suuremate kromosoomiosade lisandumiste või puudumiste kohta.
 

Laiem uuring võib anda rohkem leide, kuid osa neist on haruldased ja nende tähendus võib jääda ebaselgeks. Seetõttu ei ole üks test kõigile ühtviisi sobiv. Minu ülesanne on aidata perel mõista, mida kumbki test võib näidata ja millised küsimused jäävad ka pärast analüüsi vastuseta.
 

Lootemeditsiini arstina ei ole minu eesmärk pakkuda igale naisele võimalikult palju analüüse. Soovin aidata valida uuringu, mis vastab just selle raseduse puhul õigele küsimusele.
 

Hea sünnieelne uuringutee ei alga kõige pikema haiguste nimekirja valimisest. See algab ultraheliuuringust ja ausast nõustamisest – arusaamisest, mida üks või teine tulemus sellele perele tegelikult tähendab.

Patsientide küsimused ja vastused
 

• Mida IVDR-sertifikaat patsiendi jaoks tähendab?

  Patsiendile annab IVDR-sertifikaat täiendava kindluse, et Panorama testi kvaliteeti, ohutust ja toimivust on hinnatud Euroopa Liidu rangemate nõuete alusel. Tootja peab testi toimivust tõendama, järgima kontrollitud kvaliteedisüsteemi ning jälgima testi usaldusväärsust ka pärast selle kasutuselevõttu.
   

  See tähendab paremat kvaliteedikontrolli, tulemuste jälgitavust ja kindlust, et Panorama testi saab jätkuvalt pakkuda ka Eestis.
   

  IVDR-sertifikaat ei muuda testi eksimatuks ega diagnostiliseks uuringuks, kuid kinnitab, et selle kasutamine ja toimivuse jälgimine vastavad Euroopa Liidu kehtivatele nõuetele.

• Kas madala riskiga Panorama testi tulemus tähendab, et laps on kindlasti terve?

  Ei. Madal risk vähendab oluliselt testiga uuritud kromosoomhaiguste tõenäosust, kuid ei välista kõiki kromosoomi- ja geenihaigusi ega loote ehituslikke arengurikkeid.
  
  Seetõttu on ultraheliuuringud vajalikud ka pärast madala riskiga Panorama testi tulemust.

• Kas Panorama test on vajalik pärast normaalset PGT-A tulemust?

  Enamasti mitte. Kui siirdatud embrüo on kvaliteetse PGT-A uuringuga hinnatud euploidseks, lisab Panorama test sagedasemate trisoomiate kohta tavaliselt vähe uut teavet.
  
  Panorama test ei ole PGT-A kinnitusuuring, sest mõlemad uuringud hindavad peamiselt platsentast pärinevat geneetilist materjali.
   

  Enne otsust vaatame üle PGT-A uuringumahu, mosaiiksuse hinnangu ja ultrahelileiu. Kui pere soovib diagnostilist kindlust, tuleb arutada looteveeuuringut. Ultraheliuuringud jäävad vajalikuks sõltumata PGT-A tulemusest.

• Millal ei piisa sõeluuringust?

  Kui ultraheliuuringul kahtlustatakse arenguriket, kuklavolt on suurenenud või sõeluuring näitab väga suurt kromosoomihaiguse riski, ei pruugi järgmine sõeltest anda vajalikku vastust.
   

  Sellisel juhul arutame koorionbiopsiat või looteveeuuringut. Diagnostilise proovi laborianalüüs valitakse ultrahelileiu ja kliinilise küsimuse järgi.

Kasutatud kirjandus
 

1. Pergament E, Cuckle H, Zimmermann B, et al. Single-nucleotide polymorphism-based noninvasive prenatal screening in a high-risk and low-risk cohort. Obstet Gynecol. 2014;124(2 Pt 1):210–218.
2. Nicolaides KH, Syngelaki A, Gil M, Atanasova V, Markova D. Validation of targeted sequencing of single-nucleotide polymorphisms for non-invasive prenatal detection of aneuploidy of chromosomes 13, 18, 21, X, and Y. Prenat Diagn. 2013;33(6):575–579.
3. Dar P, Jacobsson B, Clifton R, et al. Cell-free DNA screening for prenatal detection of aneuploidy: a prospective study. Am J Obstet Gynecol. 2022;227(2):259.e1–259.e14.
4. Dar P, Jacobsson B, Clifton R, et al. Cell-free DNA screening for prenatal detection of 22q11.2 deletion syndrome. Am J Obstet Gynecol. 2022;227(1):79.e1–79.e11.
5. Natera, Inc. Panorama™ prenatal screen: test specifications and clinical performance. Available from: https://www.natera.com/womens-health/panorama-nipt-prenatal-screening/patients/
6. Norwitz ER, McNeill G, Kalyan A, et al. Validation of a single-nucleotide polymorphism-based non-invasive prenatal test in twin gestations: determination of zygosity, individual fetal sex, and fetal aneuploidy. J Clin Med. 2019;8(7):937.
7. Kantor V, DiNonno W, Howard K, et al. Positive predictive value of a single nucleotide polymorphism-based NIPT for aneuploidy in twins: experience from clinical practice. Prenat Diagn. 2022;42(13):1587–1594.
8. Kantor V, et al. Non-invasive prenatal screening for triploidy using single-nucleotide polymorphism-based testing. Prenat Diagn. 2022;42(8):994–999.
9. Martin K, et al. Clinical performance of single-nucleotide polymorphism-based prenatal cell-free DNA screening for sex chromosome aneuploidies. Genet Med. 2023;25(8):100879.
10. Natera, Inc. Natera to launch enhanced Panorama™ NIPT, powered by novel SNP-informed deep sequencing technology. May 26, 2026. Available from: https://www.natera.com/company/news/natera-to-launch-enhanced-panorama-nipt-powered-by-novel-snp-informed-deep-sequencing-technology/